Наследственные порфирии обусловлены генетическими дефектами ферментов, участвующих в синтезе гема, за исключением аминолевулинатсинтазы.

Все клетки организма имеют гемсодержащие белки, поэтому синтез гема идёт во всех клетках, за исключением эритроцитов, не имеющих, как известно, белоксинтезирующей системы. Гем состоит из иона двухвалентного железа и порфирина (рис. 13-1). В основе структуры порфиринов находится порфин. Рис. 13-1. Строение порфина (А), протопорфирина IX (Б) и гема гемоглобина (В). Порфин — циклическая структура, состоящая из четырёх пиррольных колец, связанных между собой метановыми мостиками.

Синтез гема из порфобилиногена

В зависимости от основной локализации патологического процесса различают печёночные и эритропоэтические наследственные порфирии. Эритропоэтические порфирии сопровождаются накоплением порфиринов в нормобластах и эритроцитах, а печёночные — в гепатоцитах.

Иногда при лёгких формах наследственных порфирии заболевание может протекать бессимптомно, но приём лекарств, являющихся индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы, может вызвать обострение болезни. Индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы являются такие известные лекарства, как сульфаниламиды, барбитураты, диклофенак, вольтарен, стероиды, гестагены. В некоторых случаях симптомы болезни не проявляются до периода полового созревания, когда повышение образования β-стероидов вызывает индукцию синтеза аминолевулинатсинтазы.

Некоторые галогенсодержащие гербициды и инсектициды являются индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы, поэтому попадание их в организм сопровождается симптомами порфирии. Распад эритроцитов в этих клетках начинается с распада гемоглобина на гем и глобин и последующего гидролиза ферментами лизосом белковой части гемоглобина.

Билирубин образуется не только при распаде гемоглобина, не также при катаболизме других гемсодержащю белков, таких как цитохромы и миоглобин. При распаде 1 г гемоглобина образуется 35 мг билирубина, а в сутки у взрослого человека — примерно 250-350 мг билирубина. Рис. 13-11. Распад гема. М — (-СН3) — метильная группа; В — (-СН=СН2) — винильная группа; П — (-CH2-CH2-COOH) — остаток пропионовои кислоты.

Регуляция синтеза гема

Таким образом, можно сказать, что скорость конъюгации билирубина и активный транспорт билирубинглюкуронида из гепатоцитов в жёлчь строго взаимосвязаны (рис. 13-14).

Первая реакция синтеза с участием δ-аминолевулинат-синтазы (греч. δ — «дельта») происходит в митохондриях. После синтеза порфобилиногена четыре его молекулы конденсируются с образованием уропорфириногена (тетрапиррол). Копропорфириноген III окисляется в протопорфириноген IX и далее в протопорфирин IX. Последний после связывания с железом образует гем, реакцию катализирует феррохелатаза (гемсинтаза).

ДНК и подавляет транскрипцию, мРНК для фермента не образуется и синтез фермента прекращается. Также имеется отрицательный аллостерический эффект гема на фермент. Одним из важнейших пигментов является гем, входящий в состав гемоглобина, миоглобина, цитохромов, каталазы. Вторую группу пигментов составляют предшественники гема — порфирины.

Ионы железа, освободившиеся при распаде гема, могут быть использованы для синтеза новых молекул гемоглобина или для синтеза других железосодержащих белков. Третья представлена продуктами распада гема — желчными пигментами. Рис. 13-6. Регуляция синтеза аминолевулинатсинтазы.