Простагландины (Pg) – синтезируются практически во всех клетках, кроме эритроцитов и лимфоцитов. Тромбоксаны. В отличие от простагландинов, тромбоксаны синтезируются только в тромбоцитах, откуда и происходит их название, и стимулируют их агрегацию при образовании тромба. Эйкозаноиды, включающие в себя простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и ряд других веществ, — высокоактивные регуляторы клеточных функций.

Разные типы эйкозаноидов участвуют в развитии воспалительного процесса, происходящего после повреждения тканей или инфекции. Такие признаки воспаления, как боль, отёк, лихорадка, в значительной мере обусловлены действием эйкозаноидов.

В меньшем количестве для синтеза эйкозаноидов используются эйкозапентаеновая (20:5, ω-3) и эйкозатриеновая (20:3, ω-6) жирные кислоты. Под действием ассоциированной с мембраной фосфолипазы А2 жирная кислота отщепляется от глицерофосфолипида и используется для синтеза эйкозаноидов. Хотя субстраты для синтеза эйкозаноидов имеют довольно простую структуру (полистовые жирные кислоты), из них образуется большая и разнообразная группа веществ.

Синтез эйкозаноидов

Позже было показано, что и другие ткани организма синтезируют простагландины и другие эйкозаноиды. Простагландины (рис. 8-45) обозначают символами, например PG А, где PG обозначает слово «простагландин», а буква А обозначает заместитель в пятичленном кольце в молекуле эйкозаноида. Число двойных связей в боковых цепях простагландинов зависит от структуры предшественника — полистовой кислоты, из которой образовались простагландины.

ТХ В2 — продукт катаболизма ТХ А2 и активностью не обладает. Связывание стимулирующего агента с рецептором может активировать или фосфолипазу А2 или фосфолипазу С. Это зависит от типа клетки и типа рецепторов. После отделения арахидоновой кислоты от фосфолипида она выходит в цитозоль и в различных типах клеток превращается в разные эйкозаноиды.

Фермент, катализирующий первый этап синтеза простагландинов, называется PG Н2 синтазой и имеет 2 каталитических центра. Синтез циклооксигеназы 2 увеличивается при воспалении и индуцируется соответствующими медиаторами — цитокинами.

В клетках эндотелия под действием фермента простациклинсинтазы из PG Н2 синтезируется PG I2 (простациклин), имеющий сосудорасширяющее действие. Синтез лейкотриенов идёт по пути, отличному от пути синтеза простагландинов, и начинается с образования гидроксипероксидов — гидропероксидэйкозатетраеноатов (ГПЭТЕ). Эти вещества или восстанавливаются с образованием гидроксиэйкозатетроеноатов (ГЭТЕ) или превращаются в лейкотриены или липоксины.

В лейкоцитах и тучных клетках 5-ГПЭТЕ превращается в эпоксидлейкотриен А4 (LT А4), где нижний индекс 4 обозначает общее количество двойных связей. Рис. 8-48. Синтез эйкозаноидов из арахидоновои кислоты. Глюкокортикоиды ингибируют синтез всех типов эйкозаноидов, так как ингибируют фосфолипазу А2, и таким образом уменьшают количество субстрата для их синтеза.

Другие типы лейкотриенов образуются из LT А4. LT В4 образуется под действием эпоксидгидролазы в лейкоцитах и клетках эпителия сосудов. В следующей реакции удаляется глутамат, и LT D4 содержит дипептид глицилцистеин.

Липоксины (например, основной липоксин А4) включают 4 сопряжённых двойных связи и 3 гидроксильных группы. Один и тот же тип эйкозаноида может действовать по паракринному и по аутокринному механизму. Таким образом создаются условия для образования тромба и предотвращения кровотечения в области повреждения сосудов.

Синтез эйкозаноидов на примере арахидоновой кислоты

Во многих клетках эйкозаноиды влияют на степень активации аденилатциклазной системы в ответ на действие других факторов, например гормонов. В этих случаях эйкозаноиды влияют на конформацию G-белков в плазматической мембране клеток. Многие эйкозаноиды выполняют функцию медиаторов воспаления и действуют на всех этапах воспаления.

Отёк — результат увеличения притока жидкости из капилляров и движения клеток белой крови в область воспаления. Свёртывание крови можно рассматривать как процесс, который поддерживается в состоянии равновесия противодействующими системами: свёртывания и противосвёртывания. В условиях патологии или при действии фармакологических средств это равновесие может смещаться в ту или другую сторону. Активирует хемотаксис и стимулирует образование супероксид аниона в лейкоцитах.

Т1/2 эйкозаноидов составляет от нескольких секунд до нескольких минут. Простагландины инактивируются путём окисления гидроксильной группы в положении 15, важнейшей для их активности, до кетогруппы. Рис. 8-52. Нарушение синтеза эйкозаноидов в области повреждения эндотелия. В области повреждения стенки сосуда преобладает действие TX А2, стимулирующего агрегацию тромбоцитов и сокращение стенок сосуда. Следовательно, он уменьшает синтез медиаторов воспаления и, таким образом, уменьшает воспалительную реакцию.

Стероидные препараты ингибируют использование арахидоновой кислоты и по липоксигеназному и по циклооксигеназному пути, поэтому они не могут вызывать бронхоспазма. Например, аналоги PG Е1 и PG Е2 подавляют секрецию соляной кислоты в желудке, блокируя гистаминовые рецепторы II типа в клетках слизистой оболочки желудка. Тем не менее этот термин в литературе сохранился (синонимы: простатогландины, простагландины).

Наиболее распространены в организме человека простагландины, которые впервые были выделены из предстательной железы, откуда и получили свое название. Имеют 2 кольца в своей структуре: одно пятичленное, как и другие простагландины, а другое — с участием атома кислорода. В 1971 английский исследователь Дж.Вейн сообщил, что аспирин и близкий ему по строению индометацин блокируют синтез простагландинов.