В ряде исследований на лабораторных животных и в системах культур опухолевых тканей было обнаружено, что мелатонин обладает антиопухолевым, онкостатическим действием. Основные функции антиоксидантного действия мелатонина направлены на защиту ДНК. В меньшей степени на защиту белков и липидов. При одновременном применении метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действия метотрексата. Эффекты мелатонина являлись дозозависимыми, но механизм онкостатического действия на настоящий момент все ещё не вполне понятен.

Cmax достигается через 1–2 ч при пероральном и через 30–60 мин при в/м введении. Конечный T1/2 дозозависимый и составляет 3–10 ч при введении низких и 8–15 ч — высоких доз метотрексата. Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производные кумарина или индандиона) и повышает риск кровотечений. Терапию метотрексатом прекращают, если число лимфоцитов в крови составляет менее 1,5·109/л, количество нейтрофилов — менее 0,2·109/л, количество тромбоцитов менее 75·109/л.

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, в противном случае это может привести к развитию геморрагического энтерита. Следует избегать применения алкоголя и препаратов, обладающих гепатотоксичностью, т.к. их использование при лечении метотрексатом увеличивает риск поражения печени; длительного пребывания на солнце.

Наличие асцита, плевральных экссудатов, выпота в области операционных ран способствует накоплению метотрексата в тканях и усилению его действия, что может привести к интоксикации организма. Большинство противоопухолевых препаратов очень токсичны, поэтому схемы и продолжительность химиотерапии выбирают с учётом побочных эффектов. Основными побочными эффектами являются слабость и выпадение волос.

Это означает, что для исследовательских целей образцы крови должны быть собраны через короткие промежутки времени для того, чтобы определить период в продукции мелатонина. Мелатонин — редкий пример гормона, у которого имеются как мембранные, так и ядерные рецепторы.

Мелатонин снижает чувствительность клеток передней доли к фактору выделения гонадотропинa и может подавлять его секрецию. У видов птиц и млекопитающих, которые размножаются при длинном дне, мелатонин подавляет секрецию гонадотропинов и снижает уровень половой активности.

То есть у большинства слепых людей ритм секреции мелатонина имеет вид циркадианной мелатониновой волны, «свободно бегущей» в отсутствие смены циклов свет-темнота. Роль эпифиза и эпифизарного мелатонина в суточной и сезонной ритмике, режиме сна-бодрствования на сегодняшний день представляется несомненной.

Установлено, что мелатонин может подавлять клеточную пролиферацию, при этом сила его воздействия не уступает мощному цитотоксическому агенту колхицину. Этот показатель отражает степень прогрессии опухоли, то есть метаболиты мелатонина могут служить достоверным диагностическим фактором.

Побочные действия вещества Метотрексат

После экспериментов и прямых клинических наблюдений была сформулирована концепция, что эпифиз и его гормон мелатонин входят в защитную систему организма от неблагоприятных воздействий. Мелатонин и другие эпифизарные гормоны могут быть отнесены к числу геропротективных.

Прием с пищей замедляет время, необходимое для достижения Сmax, примерно на 30 мин, но уровень абсорбции и биодоступность не меняются. 50–60% циркулирующего в сосудистом русле метотрексата связано с белками (главным образом с альбумином). Через ГЭБ при приеме внутрь или парентерально проходит только в ограниченной степени (дозозависимо); после интратекального введения в значительных количествах поступает в системный кровоток.

Незначительно метаболизируется (при приеме обычных доз) до 7-гидроксиметотрексата (растворимость в воде в 3–5 раз ниже, чем у метотрексата). Аккумуляция этого метаболита происходит при приеме высоких доз метотрексата, назначаемых для лечения остеосаркомы. 80–90% в/в введенной дозы выводится почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в течение 24 ч, и менее 10% — с желчью.

Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность. Препараты группы пенициллина снижают почечный клиренс метотрексата. Неомицин (для приема внутрь) может снижать всасывание метотрексата (для приема внутрь). При одновременном применении метотрексата (интратекально) с ацикловиром (парентерально) возможны неврологические нарушения. Повышение уровня креатинина на 50% и более первоначального содержания требует повторного измерения клиренса креатинина.

В таких случаях обычно ухудшается общее состояние, что представляет наибольшую опасность для больных молодого и пожилого возраста. С осторожностью назначают больным с нарушенной функцией печени и/или почек (дозы снижают). При комбинированном лечении следует принимать каждый препарат в назначенное время; при пропущенной дозе препарат не принимают, дозу не удваивают.

Метаболизируется в клетках печени и других клетках с образованием полиглутаматов (ингибиторы ДГФ и тимидилатсинтетазы), которые могут конвертироваться в метотрексат под действием гидролаз. Данные экспериментов свидетельствуют о том, что под влиянием мелатонина повышается содержание ГАМК — в ЦНС и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе. Оказывает цитотоксическое действие, обладает тератогенными свойствами.